我國每分鐘約6人被診斷為癌癥，北京每天新發(fā)癌癥病例105例，上海每天新發(fā)病例150例……如今，癌癥一躍成為國人健康的“頭號(hào)殺手”。
正因?yàn)榇耍?012年全球銷售額前10名的藥物中，以抗腫瘤藥物為核心的抗體藥物占據(jù)半壁江山，且市場增速勢頭不減。然而，令人擔(dān)憂的是，在抗體藥物產(chǎn)業(yè)，我國的核心競爭力仍顯不足。中國藥企應(yīng)如何開發(fā)抗體藥市場這座金礦，為更多的國人謀福祉?記者就此采訪了《抗體藥物產(chǎn)業(yè)專利分析報(bào)告》的專家，以期帶給讀者們一點(diǎn)思考。
現(xiàn)狀：仍居“象牙塔”中
盡管最早的抗體藥物可以追溯到1891年，但由于當(dāng)時(shí)人們對(duì)抗體所知甚少，因此其真正意義上的大規(guī)模使用是近30年的事。
“作為一種生物藥，抗體藥物技術(shù)經(jīng)歷幾次大的技術(shù)突破，加之搭上人類基因組計(jì)劃的特快列車，目前已日臻成熟，并被用來治療惡性腫瘤、感染、血液或細(xì)胞外液疾病等重大病癥，逐漸受到世界各國關(guān)注?！眹抑R(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥部主任馬秋娟分析說。
《報(bào)告》顯示，從1980年開始，抗體藥物全球?qū)＠暾?qǐng)量一路攀升，截至2013年7月5日，全球涉及抗體藥物技術(shù)的專利申請(qǐng)共計(jì)6.6295萬項(xiàng)，其中美國的專利申請(qǐng)為3.9536萬項(xiàng)，占全球?qū)＠暾?qǐng)總量的一半還多，遙遙領(lǐng)先于其他國家;其次是日本和歐洲，分別為8663項(xiàng)和4043項(xiàng);中國排名第四，為3846項(xiàng)。而在抗體藥物領(lǐng)域的中國專利申請(qǐng)中，國外來華申請(qǐng)約占60%，國內(nèi)申請(qǐng)僅占40%。
“總體看，我國在抗體藥領(lǐng)域有了長足進(jìn)步，具有一定的技術(shù)儲(chǔ)備和產(chǎn)業(yè)規(guī)模，但相比美、日、歐還有一定差距，在抗體藥市場上可謂是‘夾縫中求生存’?！瘪R秋娟指出。
不僅如此，中國抗體藥的市場主體發(fā)育不足也讓馬秋娟甚為擔(dān)憂?！秷?bào)告》同時(shí)顯示，申請(qǐng)量全球排名前20的申請(qǐng)人中，國外企業(yè)占2/3左右，其余為國外研發(fā)機(jī)構(gòu)等;而在中國，國外來華的前10名申請(qǐng)人全部為企業(yè)，而國內(nèi)前10名申請(qǐng)人中則僅有1家企業(yè)排名第八，其余均為高校和科研院所。
國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥生物發(fā)明審查部審查員朱鏡羲認(rèn)為，這表明我國抗體藥的市場主體缺少強(qiáng)有力的技術(shù)支撐，產(chǎn)學(xué)研缺乏銜接，抗體藥物技術(shù)發(fā)展仍處在“象牙塔”階段。
熱點(diǎn)：抗腫瘤適應(yīng)癥
《報(bào)告》顯示，全球抗體藥物相關(guān)專利涉及具體適應(yīng)癥(應(yīng)用領(lǐng)域)的專利申請(qǐng)共3.0421萬項(xiàng)，其中，涉及抗腫瘤的專利申請(qǐng)14573項(xiàng)，治療免疫/過敏性疾病的專利申請(qǐng)9358項(xiàng)，治療感染性疾病的專利申請(qǐng)8110項(xiàng)，以上三者占其專利申請(qǐng)總量的38%。
與其他國家不同，中國在抗感染藥物領(lǐng)域的申請(qǐng)量，要大于免疫類抗體藥物的申請(qǐng)量。馬秋娟認(rèn)為，這從一個(gè)側(cè)面反映了我國在抗感染領(lǐng)域的研究較多。她特別提醒，“免疫類疾病使用抗體藥物治療應(yīng)是一個(gè)大的應(yīng)用趨勢”。
在她看來，目前抗感染領(lǐng)域化學(xué)藥物成本較低，所以該領(lǐng)域基本還是化學(xué)藥物占主導(dǎo)，抗感染的抗體藥物通常用于處理嚴(yán)重疾病，例如癌癥并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)的炎癥，現(xiàn)階段應(yīng)用相對(duì)較窄?！懊庖哳惪贵w藥發(fā)展前景良好，抗腫瘤抗體藥近十年來表現(xiàn)活躍，我國申請(qǐng)人可以適當(dāng)提高抗腫瘤免疫類和免疫類疾病抗腫瘤的抗體藥物研發(fā)力度?！瘪R秋娟表示。
需要注意的是，抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，正成為抗腫瘤抗體藥物研發(fā)的新熱點(diǎn)和趨勢，其中，美坦素類ADC是近年發(fā)展較為迅速的一類ADC藥物類型之一。
雖然美坦素本身對(duì)腫瘤的治療并沒有益處，但是近年來，這種化合物及其衍生物作為ADC中的“彈頭”藥物已經(jīng)成為許多研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，截至2014年3月，WPI數(shù)據(jù)庫中全球涉及美坦素偶聯(lián)抗體藥物的核心專利申請(qǐng)共約385項(xiàng)，其中絕大多數(shù)申請(qǐng)來自美國。
“美坦素在具體應(yīng)用上主要包括兩種衍生物，DM1和DM4，它們的碳鏈結(jié)構(gòu)長度雖然不同，但都能通過二硫鍵與偶聯(lián)劑進(jìn)行連接。”馬秋娟告訴記者，羅氏的抗乳腺癌新藥Kadcyla就是使用了其中的DM1，由曲妥珠單克隆抗體、交聯(lián)劑琥珀酰亞胺酯(SMCC)和DM1三部分構(gòu)成。
令人擔(dān)憂的是，中國的美坦素類ADC專利申請(qǐng)中，國外申請(qǐng)人的申請(qǐng)數(shù)量占大多數(shù)，伊繆諾金和羅氏公司在中國也進(jìn)行了大量的美坦素類ADC專利布局，國內(nèi)僅有少數(shù)幾家企業(yè)或科研機(jī)構(gòu)提出了美坦素類ADC的專利申請(qǐng)?！芭c國外申請(qǐng)人的情況相比，國內(nèi)申請(qǐng)人的數(shù)量以及申請(qǐng)量均有較大差距。”馬秋娟表示。
策略：產(chǎn)學(xué)研結(jié)合
眼下，抗體藥風(fēng)光無限。據(jù)統(tǒng)計(jì)，從1997年至2012年，抗體藥物市場從3.1億美元增長到653億美元，16年間增長了近211倍。
一些抗體藥“大鱷”趁機(jī)賺得盆滿缽滿。數(shù)據(jù)顯示，2012年抗體藥銷售冠軍是雅培的修美樂，年銷售額達(dá)95.34億美元;羅氏(含基因泰克)的三種明星抗體藥物美羅華、赫賽汀和安維汀2012年的銷售額之和則達(dá)到195.54億美元。
市場前景不言而喻。面對(duì)抗體藥領(lǐng)域“敵強(qiáng)我弱”的局面，中國抗體藥藥企如何才能在四起的“烽煙”中謀得一席之地?
“目前國內(nèi)申請(qǐng)多以改良藥為主，源頭創(chuàng)新藥物比例較低，申請(qǐng)量偏少、較分散，缺乏能與國外相抗衡的制藥企業(yè)?！瘪R秋娟認(rèn)為，抗體藥物領(lǐng)域的國內(nèi)發(fā)明人主要集中在高校，且多為學(xué)者型人才，其技術(shù)成果缺乏市場導(dǎo)向的指引意識(shí)。在此背景下，若能有意識(shí)地推動(dòng)產(chǎn)學(xué)研結(jié)合使其互為合作伙伴，或構(gòu)建產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，發(fā)揮各自的優(yōu)勢，努力掌握部分核心技術(shù)，才能實(shí)現(xiàn)“共贏”。
在推動(dòng)產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的同時(shí)，專利申請(qǐng)策略也要予以關(guān)注?！坝捎谏镝t(yī)藥行業(yè)具有高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、高收益的特點(diǎn)，因此在抗體藥物領(lǐng)域更合理的保護(hù)范圍是‘寬而不泛’的專利申請(qǐng)。”馬秋娟說，保護(hù)范圍過“泛”的專利申請(qǐng)可能會(huì)使得專利權(quán)的獲得周期過長，在此期間，企業(yè)的競爭對(duì)手可能會(huì)利用更新的技術(shù)就相關(guān)主題進(jìn)行申請(qǐng)，使得先申請(qǐng)的企業(yè)處于被動(dòng)局面。
鑒于此，馬秋娟建議申請(qǐng)人可先使用“產(chǎn)品”技術(shù)方案進(jìn)行專利申請(qǐng)，在競爭中搶占有利的地位，而后通過對(duì)“優(yōu)選效果”的應(yīng)用技術(shù)方案進(jìn)行專利保護(hù)，達(dá)到延長優(yōu)選的用藥方案的專利保護(hù)期限的目的。
“預(yù)計(jì)到2015年，將有640億美元市場價(jià)值的生物專利藥到期，單抗體藥物占比高達(dá)48%，這對(duì)中國藥企是個(gè)機(jī)遇，有關(guān)企業(yè)要做好充分準(zhǔn)備?！敝扃R羲表示。但她也提醒，專利到期后通常會(huì)發(fā)生很多企業(yè)爭相仿制的惡性競爭的局面，由于掌握核心技術(shù)的公司還有外圍專利進(jìn)一步擴(kuò)展維護(hù)其圈地范圍，在此情況下若想形成抗體藥物的規(guī)模產(chǎn)業(yè)，國內(nèi)相關(guān)企業(yè)必須提高創(chuàng)新能力，對(duì)抗體藥物不斷改進(jìn)。例如，在尋找新的靶點(diǎn)、人源化改造、提高抗體親和力與效應(yīng)功能等方面下功夫。